Ebenfalls vermehrt produziert werden die sogenannten Zytokine, welche entzündungsauslösend wirken und als direkte Auslöser für Hufrehe gelten.
Neben dieser direkten Auswirkung auf die Lederhaut, gibt es eine weitere Wirkung von Zytokinen. Sie setzen die Wirkung des Hormons Insulin herab. Insulin ist ein Botenstoff, der bei einem erhöhten Blutzuckerspiegel den Zellen nach dem Fressen die Nachricht überbringt, dass Glucose aufgenommen werden soll. Ist der Blutzuckerspiegel unter einen bestimmten Wert gesunken, nimmt auch die Insulinproduktion wieder ab.
Wenn nun die Zytokine diese Wirkung von Insulin herabsetzen, dann muss eine viel größere Menge an Insulin produziert werden, um die gleiche Wirkung zu erreichen.
Es ist nachgewiesen, dass selbst bei gesunden, nicht übergewichtigen Pferden eine massiv erhöhte Insulingabe eine Hufrehe auslösen kann. Welcher Mechanismus dahinter steckt ist noch nicht genau erforscht.
Neben der vermehrten Zytokinausschüttung kommt es gleichzeitig zu einer verminderten Adiponectinausschüttung. Adiponectin wirkt insulinempfindsam auf die Zellen, könnte also einer Insulinresistenz entgegenwirken. So wird das ganze Dilemma nur noch verstärkt.
Neben der stoffwechselaktiven Fettmasse können auch andere Prozesse eine Insulinresistenz befördern, wie z.B. Stress. In akuten Stresssituationen wird Adrenalin ausgeschüttet. Adrenalin sorgt dafür, dass der Energiespeicher Glykogen schnell zu Glucose umgewandelt wird und genutzt werden kann. Glucose gelangt also plötzlich in großen Mengen in das Blut und löst eine hohe Insulinantwort aus.
Gibt es Probleme in der Herdenzusammenstellung oder erleidet das Pferd dauerhafte Schmerzen, dann kann es auch zu chronischem Stress kommen. Hierbei schüttet die Nebennierenrinde Glykokortikoide, wie Kortisol, vermehrt aus. Kortisol bzw. Kortison vermindert die Insulinsensitivität der Zellen, daraus kann sich auf Dauer eine Insulinresistenz entwickeln. Wird die Situation für das Pferd nicht stressfreier gestaltet, entwickelt sich ein chronischer Verlauf der Hufreheerkrankung.
Chronische Entzündungen wie Allergien (z.B. Sommerekzem) können auch zur Insulinresistenz führen. Grund dafür ist nicht ein dauerhafter Stress, aber der ständig erhöhte Histaminspiegel, der sich auf die Insulinsensitivität auswirkt.